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肠道微生态领域前沿科技发展报告
作者:   时间:2017年11月07日 【字号: 】【打印本页】【关闭】
肠道微生态领域前沿科技发展报告
——人体微生物组、肠道微生态及母婴健康
朱宝利 高福
中国科学院微生物研究所 中国疾病预防控制中心

序言:该领域定义及其重要性
  早在上个世纪七十年代,随着微生态学的蓬勃兴起,欧美等国科学家纷纷开展对人体肠道微生态的研究,使我们认识到人体肠道内微生物的细胞数量是人体细胞数量的十倍之多,对人体健康的影响是巨大的。但是,由于当时研究方法和技术的限制,对数目庞大的细菌种类无法进行分离培养,因此对细菌的功能无从认知和验证,对其物种的复杂多样性更是无从下手。
  八十年代之后,科学家们开始将分子生物学研究方法应用于微生态学研究,分析和了解未培养微生物在生态环境中的功能,并逐渐形成了微生态学的分支——分子微生态学。九十年代初,人类基因组计划的启动,使DNA测序技术得到了快速发展,并推动了基因组学和生物信息学等新学科的兴起,也大大促进了分子微生态学的研究。九十年代末,美国分子微生态学家Jo Handelsman教授更是提出了元基因组的概念,把分子微生态学研究推向了一个新的台阶,形成了元基因组学新学科。
  至2001年,当人类基因组草图完成之后,许多遗传学家和分子生物学家骄傲的宣称我们可以解析大部分的人类疾病之时,美国微生物协会会长,著名微生物学家Julian Davis教授指出,对人类疾病的研究,我们只了解人体自身基因组是远远不够的,因为人体中微生物数量庞大,它们的基因组总和远大于人体自身基因组,对人体健康的影响甚至大于人体自身基因组;诺贝尔奖得主Joshua Lederberg把人体微生物基因组的总和称为人体微生物组,斯坦福大学教授David Relman认为它是人体的第二基因组。
人体微生物组是人体微生物及其基因组的总和,由于人体肠道微生物占人体微生物总量的95%以上,因此目前的研究主要集中在人体肠道微生物组。一般来讲,人体肠道微生态研究和人体肠道微生物组研究是同义词,是一个多学科交叉研究领域,支柱学科主要是微生态学、元基因组学(许多人习惯称之为“宏基因组学”)、生物信息学和微生物学等多个相关学科。
一、该领域世界前沿科技发展态势
  人体肠道微生物组的第一项里程碑式的研究工作是斯坦福大学David Relman教授实验室完成的,他们采用一代测序技术首先确认了人体肠道内细菌的种类,即大约有400种不同的细菌,其中有80%是未培养的物种;之后华盛顿大学Jeffrey Gordon教授实验室证明了肥胖症与肠道菌群的关联性。在此二项重要研究基础上,美国NIH于2007年启动了“人体微生物组计划”(HMP),旨在全面研究和分析人体微生物组,特别是肠道微生物组的结构和特性,为下一步人体微生物组的功能与疾病研究奠定基础。
欧盟在首席科学家Dusko Erlich教授的领导下于2008年启动了“人体肠道元基因组研究计划”(MetaHIT),目标是建立肠道微生物功能基因数据集以及肠道菌群和糖尿病等疾病的相关性研究;在此背景下,中国于2008年也启动了一项国家973基础科学研究项目,以支持中国人体肠道微生物组的研究。
(一)该领域发展的总体态势及其主要进展
  在美国人体微生物组计划启动之后,人体肠道微生态研究在各个方面得到了巨大的财政支持。截至2016年底,欧美等国家在微生物组研究项目的投入大约有10亿美元;从事相关研究的实验室在短短十年的时间里从十几个迅速增加到了几百个;从发表科技论文的数目看,2006年在国际顶级杂志发表人体微生物组研究相关文章屈指可数,而目前每年在同样级别杂志发表的文章有上百篇。就人体肠道微生态研究结果看,我们已经基本了解人体中微生物的种类和结构,建立了大约有一千万个肠道细菌功能基因数据集,几千万个细菌分类基因信息库;确认了与糖尿病、结直肠癌、类风湿性关节炎、哮喘、心血管病、自闭症等十几种慢性疾病相关的菌群;发现并确认了儿童肠道成熟菌群的基本组成,以及分娩方式和抗生素滥用对儿童肠道健康菌群的影响。在母婴肠道菌群研究方面,已经确认母亲的肠道菌群可以传给婴儿,同时也证实了肠道菌群结构受遗传因素的影响。
(二)该领域的发展趋势
  自2012年美国人体微生物组计划和欧盟的人体肠道元基因组项目MetaHIT完成之后,后续的项目研究主要集中在五个大的研究方向,1)孕妇肠道微生物组及生殖道菌群与早产和健康婴儿肠道微生物组研究,目的是解析孕妇肠道菌群对婴儿的影响;2)肠道菌群和疾病的关联性研究以及特异菌群引起疾病的免疫机制;3)肠道菌群与精准营养的研究;4)肠道微生物组对药物疗效,特别是免疫治疗药物疗效影响的研究;5)益生菌、益生元对肠道菌群的调节作用和作用机制,以及粪菌移植技术的研究,其中包括肠道厌氧细菌的培养和人工粪菌的研发。
  总而言之,未来几年人体肠道微生态的研究主要围绕肠道菌群、宿主和饮食三者之间相互作用关系展开深入研究;肠道微生态技术在临床医学上的应用主要体现在两个方面:肠道菌群结构的鉴定与益生菌、益生元和粪菌移植技术的应用。
二、我国在该领域发展现状
  我国早在上个世纪八十年代就在人体微生态学研究方面开展了较为深入的研究工作;进入二十一世纪后,在美国和欧盟开展人体微生物组研究之初,中国科学院就力图与美国和欧盟就人体肠道微生态进行广泛合作,推动中国人体肠道微生物态的研究。从目前的研究成果看,我国在肠道微生态研究方面虽然投入不大,但仍然获得了一些世界瞩目的研究成果。
(一)我国该领域科研力量分布情况
  我国目前在人体肠道微生态研究领域的研究队伍相对比较小,但是,自2015年以来,从事肠道微生态研究的团队正在迅速增加。目前在肠道微生态研究方面较为成熟的科研力量主要分布在北京、上海、深圳、杭州和香港。在北京的研究单位主要有中国科学院微生物研究所和动物研究所,北京协和医院和北京大学附属人民医院;正在启动从事肠道微生态研究的单位包括北京大学医学部、首都医科大学附属医院、中国医学科学院病原所和药物研究所、中国国家疾病预防与控制中心营养所和流行病所,以及解放军总医院、北京军区总医院、中国医科院阜外医院和中日友好医院等单位。
  上海的研究单位包括上海交通大学、复旦大学和中国科学院上海分院等,正在启动相关研究的有同济大学附属第十医院和上海交通大学仁济医院等;杭州的相关研究单位主要是浙江大学第一医院,浙江大学第二医院正在启动相关的研究。深圳的肠道微生态研究主要是华大基因研究院开展的,其研究方式主要是与国内和国外的单位合作,特点主要是在生物计算和大规模DNA测序;香港的肠道微生态研究成果主要来自香港中文大学的结直肠癌研究。
正在开展肠道微生态研究的其他城市高校院所有中国科学院昆明动物所、青岛能源所、水生生物所,大连医科大学,南京医科大学等。
(二)我国该领域的主要进展及其国际地位
  我国在肠道微生态方面的研究一直都紧跟欧美国家的步伐。2008年,上海交通大学和浙江大学合作率先在美国科学院院刊《PNAS》发表了中国健康人群肠道微生态的特征;次年,浙江大学与中国科学院微生物研究所全力合作,在肝病与肠道微生态菌群相关性研究方面首先获得了突破性研究成果,并于2009年将研究成果率先发表在国际知名专业杂志《Hepatology》上;2010年,华大基因与欧盟MetaHIT首席科学家合作,在肠道微生物元基因组研究获得世界瞩目的研究成果,其使用的测序技术和生物信息学方法领先于欧美各国,研究结果发表在《Nature》杂志;2012年华大基因再度与欧盟合作,就糖尿病人肠道微生态研究方法做了创新性的尝试,成果也发表在《Nature》杂志;紧随其后的是中国科学院微生物所,利用其生物信息学和细菌耐药研究的优势,很好的阐释了功能元基因组学的研究方法,成果发表在《Nature Communications》上;2014年浙江大学与欧盟合作,把乙肝感染和肝硬化肠道微生态研究成果发表在《Nature》上,之后北京协和医院把类风湿病人肠道菌群研究结果发表在《Nature Medicine》;2015年华大基因与丹麦合作将前期研究获得的肠道细菌功能基因数据集与国际相关的基因数据集合并,形成了一个具有一千万肠道细菌功能基因数据集;2015年中国科学院生物物理研究所发表在《Nature Medicine》的有关肠道菌群与宿主免疫系统作用机制的研究成果,体现了我国在这个研究领域的优势。
  值得一提的是,中国香港中文大学最近几年在肠道微生态在结直肠癌形成过程中的作用机制研究获得了一些非常好的研究成果,分别发表在《Nature Communications》和《Gut》等知名杂志上。
在动物肠道微生态研究方面,中国科学院动物所也在大熊猫肠道微生态研究方面获得了很高水平的研究成果,并发表在《PNAS》、《Science》上。
(三)我国在该领域研究中存在的问题及其差距
  在近十年来人体肠道微生物组的研究过程中,欧美等国家一直有国家级研究计划的支持,今年,美国又宣布了启动“国家微生物组研究计划”,这样会大大促进人体微生物组的研究。到目前为止,我国还没有任何一个国家级研究计划支持这个领域的研究。
从研究成果看,最近三年欧美等国家发表的人体肠道微生态研究论文呈指数增长;我国科学家虽然一直紧跟国际上人体肠道微生态前沿研究,也发表了一些影响力很大的科技论文,而且有全球最大的肠道微生物功能基因数据集,但总体上,我国肠道微生态研究还存在许多问题。首先是研究经费的问题。欧美等国家自2006年至2016年十年间在人体肠道微生物组的研究方面共投入了大约4亿美元的研究经费,而我国近十年来的投入总共不超过3000万美元(1.6亿元人民币)。这样的研究经费投入差距是巨大的,不但直接影响研究的质量和数量,还影响了研究队伍的成长;除此之外,我国临床医院的样本来源和样本质量的稳定性也在一定程度上影响研究结果。在人体肠道微生态研究的基础设施建设方面也存在很大的差距,比如,无菌实验动物研究中心的建设。目前只有上海和重庆有一定的无菌实验动物供研究所和大学实验室进行验证实验,其他地区基本上无法满足无菌实验动物的饲养和实验条件。
  在益生菌和粪菌移植技术的研究方面,我国的一个主要问题是卫生部和农业部有关益生菌菌株临床批准使用管理条款比较死板,跟不上肠道微生态研究的发展形势;由于细菌的进化速度很快,每繁殖一代都会有一定量基因突变产生,而人的肠道共生细菌的进化速率甚至更快,这样益生菌的菌株在现代肠道微生态研究的理念下是需要经常更新的,而且不只是在菌株水平,在某种程度上甚至是在细菌不同种的水平。按目前的规定,临床可以使用的益生菌菌株的种类是固定的,也是有限的,而且都是功能很一般的,这严重影响了新一代益生菌和人工粪菌的研发和应用。
三、首都地区该领域发展现状
  北京有三十多个部属的985重点高校,四十多个与生命科学研究相关的,隶属于中国科学院、中国医学科学院、中国农业科学院和中国军事医学科学院等国家级研究所,另有研究水平很高的十几家三甲医院。这些研究单位在未来都会在不同程度上开展肠道微生态方面的研究,这就决定了北京在人体肠道微生态研究的发展空间是巨大的;另一个潜在的原因就是未来首都人口的大健康在很大程度上依赖于肠道微生态的研究,而人体肠道微生态与大多数慢性疾病关系密切,慢性疾病则是未来社会人口大健康的主要问题所在。
(一)首都地区该领域科研力量分布情况
  首都地区从事人体肠道微生态研究单位目前主要在北京协和医院、中国科学院及合作的其他几个三甲临床医院。而具备人体肠道微生态研究能力的包括十几家三甲医院、北京大学、清华大学、首都医科大学、中国医学科学院、解放军军事医学科学院和国家疾控中心等科研实力很强的医院、高校和研究所。
(二)首都地区该领域主要成就及其地位
  首都地区在肠道微生态研究方面是领先于其他地区的,其成就主要体现在以下几个方面:1)中国科学院微生物研究所早期和浙江大学合作研究肝硬化病人肠道微生态菌群特征研究,发现了一些与肝硬化相关的特异菌群(《Hepatology》);2)中国科学院微生物研究所与华大基因合作研究肠道细菌耐药基因的研究,首次确认了农用抗生素的滥用是导致临床耐药细菌增加的主要因素(《Nature Communications》);3)中国科学院生物物理研究所有关肠道菌群与宿主免疫系统相互作用机制的研究,明确的阐释了肠道细菌与肠道粘膜免疫系统的作用关系(《Nature》);4)北京协和医院有关类风湿病人肠道微生物菌群功能的研究,发现了引起类风湿关节炎的关键菌群(《Nature Medicine》);5)中国科学院动物所就大熊猫肠道微生物菌群结构的研究,解析了大熊猫从食肉转为素食之后肠道菌群进化过程(《PNAS》《Nature》);6)中国科学院微生物研究所与中国医学科学院及北大人民医院合作研究结直肠癌病人肠道微生态的研究,印证了引起结直肠癌的菌群和相关的肠型,以及一些肠道真菌在癌症发病中的作用(【Scientific.Rep】)。显而易见,这些研究工作在数量上要领先国内其他地区,在质量上也是和国际先进水平看齐的。
(三)首都地区发展该领域的优势及存在的问题
  从首都地区的科研力量分布情况和所取得的研究成果,以及这些研究成果在国际国内相关领域的研究水平比较起来,首都地区在肠道微生态研究领域的优势是非常明显的。更明显的优势是首都三甲医院的临床样本资源和中国科学院、中国医学科学院、北京大学、清华大学等强大的科研队伍的结合。存在的问题主要在三个方面:1)北京地区超级计算资源的整合问题,实际上目前缺少一个大型微生物基因组计算与分析平台,以满足越来越大的计算量;2)缺少一个样本资源储存库;3)缺少一个无菌实验动物平台。
  另外,虽然北京地区开展肠道微生态的研究比较早,但就母婴肠道微生态的研究并没有开展起来,这也是需要加强的一个方面。
四、首都地区发展该领域的相关建议
  首都是国家首善之区,居民的健康是未来城市发展的重点。在未来小康社会的建设中,糖尿病、肥胖症、高血压和肠胃炎症等大多数慢性疾病,以及自身免疫性疾病都和肠道微生态有直接关系;而医学界认可的肠-脑轴医学常识更是认为肠道微生态与人的心理疾病有非常大的关系。因此,肠道微生态的研究是顺应首都城市发展的需求,也是打造健康社区的基础。
(一)今后首都地区发展该领域的前瞻部署和重点研究方向
  自2007年起,欧美等国家在多项国家级研究计划的支持下,人体肠道微生态与疾病的研究可谓全面的开展起来;今年5月13日美国白宫宣布启动“国家微生物组研究计划”,相信这个研究计划会把人体微生物组的研究推上一个新的台阶。
为了向国际研究水平看齐,科技部也在酝酿国家级的微生物组研究计划。显而易见,这样大的国家级基础性研究计划需要投入的经费是巨大的。
在此背景下,首都的人体肠道微生态研究需要选择一些重点研究方向。从目前国际和国内的研究趋势看,适合北京重点开展的研究方向应该有以下几个方面:1)首先从疾病的种类看,人体肠道微生态应在糖尿病、心血管和结直肠癌方面重点部署;2)从人群的角度看,妇女健康与健康育儿牵动每一个家庭的生活,因此,母亲和婴幼儿肠道微生态与健康的研究应该是北京地区的重点;3)从应用的角度看,益生菌和益生元对人体的益生作用机制的研究,以及进一步研发新一代益生菌和益生元产品是发展首都健康产业的热点;4)推动肠道微生态与人体营养需求的相关性研究,从小康社会发展的角度,展开“精准营养”的研究;5)人体肠道微生态研究需要大规模的DNA测序平台和超级计算机平台,北京地区有许多家中央级研究单位具有超级计算中心,首都地区的肠道微生态研究应充分利用这些资源,建立国家级的人体肠道微生物组数据库;6)北京地区是未来高科技重点扶持的地区,因此培养未来从事肠道微生态研究和应用的人才,特别是技术型人才应成为重点部署的内容。
(二)相关政策建议
  建议北京地区的政策应该向三个方向倾斜:1)利用首都地方临床医院的优势,重点推动母婴肠道微生态与精准营养的应用性研究;2)充分利用首都地方高等院校,培养一批可以从事肠道微生态应用领域研发和推广的技术型人才(大专、本科和硕士毕业生),使他们可以在社区从事肠道微生态研究的科普教育,肠道微生态产品的研发等;这些技术人才应包括肠道微生态研究生物信息学专用人才的培养,这些人才是未来紧缺的;3)对微生态制品行业(中小企业)给予支持,让首都在微生态制剂的研发走在全国甚至世界前列。

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