高端成果|北京大学生命科学学院伊成器/陶伟与合作者绘制人体组织5-羟甲基胞嘧啶图谱

北京日期:2021-07-23 11:35

来源:北京大学

2021年7月12日,北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心伊成器团队、北京大学生命科学学院陶伟团队和北京大学第一医院张骞团队,在Nature Communications上合作发表了题为“Tissue-specific 5-hydroxymethylcytosine landscape of the human genome”的论文,绘制了多种人体组织5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的图谱,揭示了5hmC呈现组织特异性分布的特征,暗示其与组织特异性的基因表达及其功能相关。


DNA甲基化是生物体内最重要的表观遗传修饰,在哺乳动物中,5-甲基胞嘧啶(5mC)可以在TET酶的作用下转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。5hmC是调节基因表达的重要表观遗传标记,能影响细胞增殖和分化过程。肿瘤组织中5hmC的整体含量较正常组织有显著降低,暗示全基因组范围内5hmC的失调可能参与调控肿瘤的发生发展。人体细胞中天然存在多种类型的DNA碱基修饰,虽然哺乳动物细胞系和小鼠组织的羟甲基组图谱早有研究,但迄今为止,人类组织中的5hmC图谱尚未得到系统性地描述。对5hmC精确位置信息的掌握是深入研究其功能的基础。因此,绘制人体组织中高分辨率的5hmC图谱至关重要。


本论文利用伊成器课题组前期开发的不基于亚硫酸氢盐的、单碱基分辨率的5hmC检测技术hmC-CATCH,绘制了高分辨率、高质量的DNA羟甲基化组图谱,覆盖19种人体组织类型。通过全基因组5hmC分析获得了多项发现:(1)基因体5hmC含量与人体组织中的基因表达呈正相关,在预测基因表达水平方面优于基因体5mC的含量;(2)鉴定了组织特异性、差异羟基甲基化区域(tsDhMRs)。它们作为调控元件,控制附近组织特异性功能基因的表达;(3)tsDhMRs能富集组织特异性转录因子结合位点,重构组织特异性转录因子的调控网络;(4)tsDhMR与通过全基因组关联研究(GWAS)鉴定的SNP相关,并与组织特异性表型和疾病有关。


tsDhMRs呈现组织特异性分布并影响组织特异性功能基因的表达


总的来说,本研究综合利用化学生物学、分子生物学及生物信息学等多重手段,系统性地绘制了人体组织5hmC图谱,为今后研究其生物学功能提供了丰富的图谱资源。此外,该研究结果暗示5hmC可能是影响组织特异性发育和疾病的调控元件。    


北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心伊成器教授、北京大学生命科学学院学院陶伟教授和北京大学第一医院张骞教授为本文的共同通讯作者。前沿交叉学科研究院贺博博士、生命科学学院张超博士、生命科学联合中心博士生张小雪以及北京大学第一医院范宇博士为本文共同第一作者。复旦大学附属中山医院为该研究提供支持。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、北京大学李革-赵宁基金和北大-清华生命科学联合中心的资助。


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