Nat Neurosci│北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院曹鹏实验室发现痛觉在物种间生存斗争中的重要功能

北京日期:2022-01-06 20:36

编辑丨Shawn


AutophagyAdvances

物竞天择,适者生存。生存斗争作为物种适应环境的主要行为方式,在漫长的生物进化过程中扮演了重要的角色。面对自然界中的天敌威胁,人类和动物进化出一系列相对保守的物种间生存斗争行为。该研究领域的先驱Fanselow 等人提出了经典的理论模型“Predatory ImminenceContinuum”,用于描述物种间生存斗争行为与“猎物-天敌”距离之间的对应关系。该模型指出,当猎物与天敌相距较远时,猎物优先采取静止不动和逃跑等防御策略;一旦与天敌正面交锋无处遁逃时,猎物则不得不采取积极的正面应对措施,开启防御攻击模式。防御攻击行为(defensive attack)是猎物对付天敌的最后一道防线,而这一重要的生存斗争行为的神经机制是一个长期悬而未决的科学问题。


2022年1月3日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的曹鹏课题组,在神经科学著名期刊Nature Neuroscience上在线发表了题为Mechanicallyevoked defensive attack is controlled by GABAergic neurons in the anterior hypothalamicnucleus的研究论文。该研究发现,在陷入无法逃跑的绝境时,伤害性机械刺激是触发本能防御攻击行为的关键刺激(key stimulus),而下丘脑前核(anterior hypothalamicnucleus, AHN)中的γ-氨基丁酸能神经元(GABAergicneurons)则是编码伤害性机械刺激的关键神经群。这一研究不仅阐明了本能防御攻击行为的神经机制,还揭示出伤害性机械刺激引发的痛觉在物种间的生存斗争中的重要功能。


研究者首先使用C57BL/6小鼠进行了一系列行为学实验,探寻触发防御性攻击行为的关键刺激(keystimulus)。第一,作者在仿真蛇上涂抹蛇的气味以提供天敌的嗅觉信息,或者连接鳄鱼夹以施加伤害性机械刺激。含有天敌嗅觉信息的仿真蛇并没有触发小鼠的防御攻击行为,而当鳄鱼夹对小鼠尾部施加持续的伤害性机械刺激时,小鼠对仿真蛇发动撕咬的攻击行为。这一行为在黑暗中依然存在,暗示视觉可能并不参与在这一行为的触发。第二,作者把鳄鱼夹和无威胁的物体(如塑料瓶盖,木块等)连接,发现当鳄鱼夹“咬住”小鼠尾部时同样能触发防御攻击行为。这些结果说明,鳄鱼夹连接的物体并不重要,重要的是鳄鱼夹提供的伤害性机械刺激。第三,作者使用了Cre 酶依赖的白喉毒素 iDTR-DT系统,通过腹腔注射白喉毒素DTX杀死背根神经节中的Mrgprd+神经元,同样可以显著减弱防御攻击行为。因为背根神经节中的Mrgprd+神经元是一类对伤害性机械刺激敏感的感觉神经元,所以这个实验结果再次证明伤害性机械刺激可以通过Mrgprd+神经元引发防御攻击行为。第四,作者证明,这种机械刺激触发的防御攻击行为无性别差异。第五,作者通过改变仿真蛇的重量和实验环境的面积来调节防御情景中的“可逃脱性”,发现“可逃脱性”的高低也可能是机械刺激触发防御攻击行为的一个决定因素。总之,以上一系列实验结果表明:在无法逃脱的情况下,伤害性机械刺激可能是触发防御攻击行为的关键刺激(key stimulus)


然后,作者寻找防御攻击行为的中枢机制。他们运用荧光原位杂交技术(FISH),发现AHN脑区中的神经元类型主要为vGAT阳性神经元。为了实现对vGAT+ AHN神经元进行失活,作者联合使用了Cre-LoxP 系统和抑制性光遗传工具GtACR1。在vGAT-IRES-Cre小鼠的AHN脑区注射了AAV-DIO-GtACR1-2A-EGFP并包埋了光纤,诱导 GtACR1 蛋白特异性表达在AHN脑区vGAT+神经元中。作者使用连接鳄鱼夹的仿真蛇“咬”住小鼠尾巴,诱导小鼠攻击仿真蛇,然后给予持续蓝光抑制vGAT+ AHN神经元。与对照组小鼠相比,实验组小鼠的攻击频率和攻击时长显著地降低了,暗示vGAT+ AHN神经元是伤害性机械刺激引发的防御攻击行为的必要条件。


为了揭示vGAT+ AHN神经元与伤害性机械刺激之间的联系,作者使用了钙成像光纤记录系统,在vGAT-IRES-Cre小鼠AHN脑区注射AAV-DIO-GCaMP7,观测了vGAT+ AHN神经元在不同场景下接受不同刺激时的钙信号。自由活动的小鼠在尾部被鳄鱼夹“咬”住后,钙信号出现大幅升高,在其他场景中(如自由活动或探索),vGAT+ AHN神经元的钙信号有轻微的幅值升高。作者还发现,在社交场景下当实验小鼠被CD1小鼠攻击时,vGAT+ AHN神经元的钙信号也显著上升。这些数据表明,vGAT+ AHN神经元优先响应伤害性机械刺激。



曹鹏实验室的谢志勇、谷华婷、黄美珠是研究论文的共同第一作者。实验室其他成员(程欣宇、尚从平、陶婷、李大鹏)也对该研究做出了重要贡献。中科院动物所的张知斌实验室、河北医科大学的张凡实验室、南京中医药大学的唐宗湘实验室、我所的占成实验室也参与了此项课题,做出了重要贡献。该研究论文得到了北京生命科学研究所和国家自然科学基金委员会的大力资助。


论文链接

https://doi.org/10.1038/s41593-021-00985-4



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